Científicos del CONICET logran desentrañar cómo el pez cebra recupera por completo un órgano dañado en siete días

¿Por qué se estudia a las especies que tienen la capacidad de regenerar completa e ilimitadamente sus tejidos? “Pues porque nosotros no la tenemos”, sentencia Natalia Lavalle, física y autora de una reciente investigación que explora los mecanismos de este singular proceso biológico, y de la que participó como becaria del CONICET en el Instituto de Física de Líquidos y Sistemas Biológicos (IFLYSIB, CONICET-UNLP). “Conocer cómo es posible para algunos organismos reparar y restaurar la función y estructura de un órgano u otra parte del cuerpo dañada es el primer paso fundamental para saber si es una característica que los seres humanos alguna vez tuvimos pero perdimos con la evolución, y si eventualmente persiste en nuestro ADN y hay alguna forma de recuperarla”, explica la científica en referencia al sentido que guía el estudio, publicado en la revista Journal of Theoretical Biology.

Pocos animales son utilizados como modelos para las investigaciones en este tema. Algunos ejemplos son el axolotl, un anfibio con cola que habita aguas dulces de baja profundidad en México; la planaria, un gusano acuático de río y mar presente en todo el mundo; y el pez cebra, una especie tropical originaria de Asia y protagonista de este trabajo. Dueño de la asombrosa capacidad de regenerar partes del cuerpo como corazón, cerebro o aletas, en este caso el estudio se centró en la posibilidad de regeneración de los neuromastos, órganos sensoriales que le sirven para detectar movimientos y vibraciones. “Por su función, podríamos decir que es parecido a nuestro oído interno, y esto es muy interesante porque los humanos no podemos recuperar la audición si sufrimos allí algún daño. Nuestra investigación ayuda a entender cómo se activa la respuesta regenerativa y, lo más importante, cuándo y por qué se detiene”, explica Lavalle.

Los seres humanos podemos regenerar piel o el hígado en cierta medida, es decir que guardamos algunas propiedades regenerativas, pero mayormente el organismo elige otro proceso biológico de reparación: la cicatrización. El caso del pez cebra resulta atractivo porque guarda en su ADN un gran porcentaje de similitudes con el nuestro. Entonces, por qué algunos tanto y otros tan poco, sería el interrogante. “Muchos de los mecanismos moleculares que operan en este animal han sido identificados en otras especies, entre ellas la nuestra. De todas formas, no hay un perfil claro en el árbol filogenético que permita esclarecer estas diferencias, y para intentar explicarlas hay un interés creciente por comprender aspectos que van más allá de lo evolutivo e involucran a la física, como hacemos en este trabajo”, señala Osvaldo Chara, líder del proyecto y ex investigador del CONICET en el IFLYSIB con lugar de trabajo actual en la Universidad de Nottingham, Reino Unido.

La investigación consistió en dos partes: una experimental, llevada adelante en la Unidad de Biología Sensorial y Organogénesis del Centro Helmholtz en Múnich, Alemania, donde se intervino a larvas de pez cebra con un láser, y otra teórica, con el desarrollo en el IFLYSIB de modelos computaciones que pudieran reproducir y explicar lo observado en el laboratorio. “Las primeras pruebas mostraron que el animal tiene la propiedad de recuperar el órgano dañado hasta en un 90 por ciento tanto en funcionalidad como en tamaño en el término de una semana”, cuenta Lavalle. A lo largo de una línea a cada lateral del cuerpo de los individuos adultos, los neuromastos se disponen de a varias decenas compuestos por entre 60 y 70 células cada uno capaces de volver a formarse a sí mismas por completo desde un mínimo de 4 a 10 que queden sanas.

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Con una apariencia de disco plano similar a una escarapela, los neuromastos están formados por tres tipos celulares: las del centro, llamadas ciliadas o hair cells, que son las sensoriales con capacidad de detectar las vibraciones de su entorno para que el cerebro las interprete; las que rodean a esas, denominadas sustentaculares; y las que están en la parte periférica del círculo, conocidas como células de manto o mantle. “Mientras que las primeras no pueden auto renovarse, las dos últimas sí tienen la capacidad de hacerlo. Pero las sustentaculares son las más interesantes: cuando quedan pocas –en este caso producto de una ablación–, se vuelven pluripotentes; esto es, adquieren la misma característica que tienen las células madre y pueden generar los tres tipos celulares, con lo cual pueden reconstruir el órgano completo.

“Una vez que tuvimos esa información sobre lo observado en el laboratorio, nos propusimos recrear el proceso completo para poder verlo en detalle y responder a los interrogantes que se presentaban: qué señales intervienen, en qué momento las células comienzan a dividirse, cómo saben qué forma y tamaño exactos deben darle al órgano, en qué posición tienen que ubicarse, hasta cuándo continúan la proliferación”, explica Lavalle, y aquí entraron en juego las simulaciones computacionales desarrolladas con el objetivo de observar los mecanismos en tiempo real. “Es muy complejo; hay que diseñar el tejido celular del neuromasto en la computadora introduciendo todas las variables involucradas, los mismos parámetros y valores, e ir repitiendo cada uno de los experimentos prácticos realizados para que sea lo más representativo posible”, añade la especialista.

Luego de múltiples simulaciones, el equipo de investigación encontró que el mecanismo más acertado por el cual el pez cebra estaría regenerando su neuromasto es uno basado en “contar vecinos”, en palabras de los propios expertos, y que consiste en detectar células próximas de su mismo tipo. “Básicamente, vimos que la injuria del tejido desencadena una respuesta proliferativa que se detiene solamente cuando las células que dividen se dan cuenta de que están rodeadas de determinada cantidad de vecinas iguales a ellas, concretamente cuando se tocan con otras tres”, indica Chara. “La llamamos señal de detección local, y va en línea con lo más simple de la biología: las células funcionan y se orientan en estrecha relación con su entorno, y naturalmente tienden a volver a esas condiciones. Cuando notan que algo ha cambiado, comienzan a dividirse hasta volver a la comodidad que les daba estar membrana con membrana con igual número de células que había antes del daño”, detalla Lavalle.

Con este mecanismo, los neuromastos simulados alcanzaron idéntica cantidad, forma y tamaño celular que lo observado experimentalmente en las larvas del pez. Y no solo eso: la regeneración también ocurrió al mismo ritmo y se completó, al igual que en los experimentos, en el término de siete días. “Realmente es una explicación sencilla la que encontramos, y muy natural”, apunta Lavalle, y continúa: “Según la teoría de la evolución, los humanos venimos de los anfibios, por ende hemos perdido muchísimas adaptaciones a medida que dejaron de ser útiles. Pero el ADN contiene toda nuestra historia, y por qué no pensar que este mecanismo pueda estar intrínseco y, en algún momento, de la mano de los aportes científicos que van sumando conocimiento, se descubra cómo estimularlo o despertarlo y esa sea la primera puerta a la posibilidad de recuperar la audición en personas que la han perdido”.