Una molécula experimental logra ‘reprogramar’ las defensas del cerebro frente al alzhéimer

La microglía (rojo) responde al tratamiento reduciendo las placas amiloideas (azul) y protegiendo a las neuronas. Los núcleos celulares se muestran en verde. / IN (CSIC-UMH)

Un equipo liderado por el Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH), junto a la École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), ha identificado una molécula experimental capaz de reprogramar las células inmunes del cerebro para recuperar parte de su función protectora frente al alzhéimer. El estudio, publicado en la revista Cell Death and Disease, demuestra que el compuesto, denominado OLE, ayuda a las células inmunitarias del cerebro a rodear y contener una sustancia tóxica clave en el desarrollo de esta enfermedad neurodegenerativa, reduciendo su tamaño y toxicidad. En modelos animales, el tratamiento con este compuesto mejoró también el rendimiento cognitivo en pruebas de memoria.

El alzhéimer se caracteriza, entre otros factores, por la acumulación de placas de proteína beta-amiloide —sustancia tóxica que daña la comunicación neuronal y causa muerte celular— y por el deterioro progresivo de la microglía, las células inmunitarias encargadas de limpiar estos depósitos tóxicos en el cerebro. Con el avance de la enfermedad, estas células pierden parte de su capacidad protectora y pueden contribuir al daño neuronal.

En este estudio, los investigadores observaron que OLE, una molécula derivada del gen PM20D1 —relacionado con la producción de una sustancia neuroprotectora—, ayuda a devolver a la microglía a un estado más beneficioso: las células se desplazan hacia las placas y las rodean, generando una especie de barrera a su alrededor que limita su interacción con las neuronas y reduce su impacto tóxico sobre el tejido cerebral.

“Lo más relevante es que hemos identificado una molécula capaz de recuperar la función protectora de la microglía”, explica José Vicente Sánchez Mut, científico del CSIC que lidera el estudio en el IN. “En la enfermedad de Alzheimer, estas células dejan de funcionar correctamente. Nuestros resultados demuestran que es posible revertir el proceso, e identifican nuevas vías terapéuticas y de investigación para luchar contra la enfermedad”, añade el investigador, que lidera el laboratorio Epi-Genómica Funcional del Envejecimiento y la Enfermedad de Alzheimer en el centro de excelencia alicantino.

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Efecto en modelos experimentales

Para estudiar el efecto de OLE, el equipo combinó distintos modelos experimentales. En primer lugar, utilizaron gusanos (Caenorhabditis elegans) modificados para producir beta-amiloide, lo que permite analizar de forma rápida su toxicidad. En este modelo, el tratamiento con OLE redujo la acumulación de agregados y mejoró la movilidad de los organismos, lo que sugiere un efecto protector frente al daño asociado a la enfermedad.

Posteriormente, el equipo administró el compuesto durante tres meses a ratones modelo de alzhéimer para analizar su efecto en el cerebro y la memoria. Tras el tratamiento, los animales mostraron un mejor rendimiento en pruebas de memoria y una reducción de las placas de beta-amiloide asociadas a la enfermedad.

Para entender cómo actuaba OLE en el cerebro, el equipo analizó la actividad de miles de células de forma individual. Los resultados mostraron que la microglía era el tipo celular más afectado por el tratamiento. Tras la administración del compuesto, estas células activaban mecanismos relacionados con la eliminación de beta-amiloide y recuperaban su capacidad para desplazarse hacia las placas y rodearlas.

“El análisis de célula única nos permitió comprobar que la microglía era la célula que más respondía al tratamiento”, señala Victoria Pozzi, investigadora del IN y primera autora del estudio. “A partir de ahí vimos que el compuesto ayudaba a estas células a moverse hacia las placas de beta-amiloide y a contener mejor el daño asociado a la enfermedad”, añade.

Posible desarrollo terapéutico

Además, los investigadores confirmaron en cultivos celulares que la microglía tratada con OLE presenta una mayor capacidad para desplazarse hacia los depósitos de beta-amiloide y favorecer su eliminación. Del mismo modo, en cultivos neuronales sometidos a un estrés similar al observado en el alzhéimer, el tratamiento aumentó la supervivencia celular, lo que sugiere que también ejerce un efecto protector directo sobre las neuronas.

Los resultados del estudio están protegidos por dos patentes europeas, una de ellas titularidad del CSIC. Según los autores, este avance refuerza el potencial traslacional de la investigación y su posible desarrollo en el ámbito terapéutico en el futuro.

Este estudio ha sido posible gracias a la financiación de la Dementia Research Switzerland - Synapsis Foundation (Suiza); el Pasqual Maragall Researchers Programme (PMRP) de la Fundación Pasqual Maragall; el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades; el Programa Severo Ochoa para Centros de Excelencia de la Agencia Estatal de Investigación (AEI); el programa Prometeo de la Generalitat Valenciana; el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER); y la Plataforma Temática Interdisciplinar del CSIC PTI+ NeuroAging. También ha contado con el apoyo de la Swiss National Science Foundation; de la École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL); el Consejo Europeo de Investigación (ERC); la Fundación Nacional para la Investigación de Corea (NRF); y el Fondo Social Europeo (FSE+).

IN-CSIC-UMH Comunicación

Pozzi-Ruiz, V., Giner de Gracia, A., Glauser, L., Romani, M., Gunter-Rahman, F., González-Ramón, A., Haj-Yahya, M., Kolla, R., Burns, A. M., Lashuel, H. A., Auwerx, J., Gräff, J. and Sanchez-Mut, J. V. (2026). The PM20D1-OLE pathway induces microglia rewiring to ameliorate Alzheimer disease. Cell Death and Disease. DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-026-08791-1